Il DNA come un libro
Immaginate il DNA come un libro di tre miliardi di lettere, uguale in ogni cellula del corpo. Dentro ci sono circa 20.000 "capitoli" che contengono le istruzioni per costruire le proteine: sono i geni. Tutto il resto, il 98% del libro, non è vuoto: contiene istruzioni su quando e dove accendere i geni, ma lo conosciamo meno bene.
Una variante è una lettera diversa rispetto al testo di riferimento. Ognuno di noi ne ha milioni, e quasi tutte sono innocue: sono quello che ci rende diversi l'uno dall'altro. Il lavoro del genetista è trovare, in mezzo a milioni di varianti normali, l'unica (o le due) che spiegano i sintomi.
L'esoma
L'esoma legge solo i 20.000 geni, cioè l'1-2% del libro. È la parte dove si trovano la maggior parte delle cause conosciute di malattia, quindi è un esame molto efficiente: costa meno del genoma, produce meno dati e trova la causa in una buona parte dei casi.
Il limite è proprio quello: legge solo i capitoli, non le pagine tra un capitolo e l'altro. E legge male alcune cose anche dentro i capitoli: pezzi mancanti o duplicati, sequenze ripetute, regioni difficili.
Il genoma
Il genoma legge tutto il libro, dalla prima all'ultima lettera. Vede le regioni che l'esoma non copre, vede meglio i pezzi mancanti e duplicati, le ripetute, le regioni di regolazione. Con il nuovo riferimento completo del genoma umano (si chiama T2T, "da telomero a telomero", pubblicato nel 2022) si leggono anche zone che fino a pochi anni fa erano letteralmente bianche sulla mappa.
Costa di più, produce molti più dati, e richiede qualcuno che sappia interpretarli: più si legge, più cose "strane ma innocue" si trovano, e il rischio di confondersi aumenta. Per questo il genoma va letto da un medico, alla luce dei sintomi, non da un programma automatico.
Singolo o trio?
"Singolo" vuol dire che si analizza solo il paziente. "Trio" vuol dire paziente più entrambi i genitori. Il trio costa di più ma risponde subito a una domanda cruciale: la variante trovata è nuova nel bambino (de novo) o l'ha ereditata da un genitore sano? Una variante de novo in un gene collegato ai sintomi è un indizio fortissimo; la stessa variante ereditata da un genitore sano, spesso, non lo è. Nel ritardo dello sviluppo il trio aumenta sensibilmente le probabilità di diagnosi.
Come leggere il referto
"Variante patogenetica" o "probabilmente patogenetica": il laboratorio ritiene che quella variante causi la malattia. È una diagnosi, o quasi.
"Variante di significato incerto" (VUS): trovata, ma non si sa se conti. Non è né un sì né un no. Molte VUS, con il tempo, cambiano classificazione. Va seguita, non ignorata.
"Probabilmente benigna" o "benigna": non c'entra con i sintomi.
"Nessuna variante identificata": nel pezzo di DNA guardato, con le conoscenze di oggi, non è stata trovata una causa. Cosa significa davvero e cosa si può fare.
"Reperto secondario" o "incidentale": qualcosa trovato per caso, che non c'entra con i sintomi ma può essere importante per la salute (per esempio una predisposizione a un tumore). Prima dell'esame si decide insieme se si vuole saperlo.
Cosa restano a voi: i dati
Oltre al referto, l'esame produce dei file: i dati grezzi (FASTQ), l'allineamento (BAM) e l'elenco delle varianti (VCF). Sono vostri, e hanno un valore enorme: permettono di rianalizzare tutto in futuro senza rifare l'esame. Chiedeteli sempre al laboratorio.
Domande frequenti
Meglio fare prima l'esoma e poi il genoma, o direttamente il genoma?
Dipende dal quadro clinico e dal budget. Oggi, per molti bambini con ritardo dello sviluppo o quadri complessi, andare direttamente al genoma in trio evita anni di esami parziali. Se ne parla in consulenza, prima di spendere.
L'esoma trova tutte le malattie genetiche?
No. Trova le cause che stanno nei geni e che l'analisi sa cercare. Non vede bene pezzi mancanti o duplicati, sequenze ripetute e regioni fuori dai geni.
Cosa vuol dire variante de novo?
Una variante presente nel bambino ma in nessuno dei due genitori: è comparsa per la prima volta in lui. Non è colpa di nessuno e, di solito, il rischio che si ripeta in un altro figlio è basso.
Quanto dura un esoma o un genoma?
Dal prelievo al referto, in genere da 2 a 4 mesi, a seconda del laboratorio. La rianalisi di dati già esistenti è più rapida: entro 30 giorni lavorativi.
Vuoi parlarne con me?
La prima valutazione dei documenti è gratuita. Puoi scrivermi su WhatsApp, per email, o chiamare: rispondo io, non una segreteria.
Dott. Marco Cassone, Specialista in Genetica Medica · pediatra · Modica (RG). Questa guida ha scopo informativo e non sostituisce la visita medica.